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细胞如何感知氧气?新晋诺奖为人类抗癌提供新方向

发布时间:2020-10-26 13:53:38   来源:新京报网    作者: 湖南省益阳市  
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新京报讯(记者 王俊)10月7日,2019年诺贝尔生理学或医学奖揭晓,美国科学家威廉·凯林、格雷格·塞门扎以及英国科学家彼得·拉特克利夫摘奖,获奖理由是表彰他们在“发现细胞如何感知和适应氧气供应”方面所做出的贡献。

 

科学家们认为,这项基础研究,为很多领域的研究提供了全新的思路与支持,尤其是肿瘤治疗。人类未来可能不会再谈“癌”色变。

 

释疑1

细胞如何感知和适应氧气?

 

占地球大气五分之一左右的氧气对生命至关重要,动物需要氧气才能将食物转化成有用的能量。人们了解氧气的基础性重要作用已有数个世纪,但细胞如何适应氧气水平变化长期不为人知。

 

三位诺奖获得者的研究工作就是解释了细胞如何在不同氧气浓度下,对自己的代谢模式进行调节和切换,从而适应低氧或者氧气正常的环境。

 

氧气感知通路,即生命体对缺氧和富氧做出不同反应,离不开促红细胞生成素(EPO)。

 

人体在缺氧时,一个关键生理反应是促红细胞生成素(EPO)水平的升高,进而增加红细胞的生成。比如,当我们在高海拔地区活动时,由于缺氧,人体新陈代谢发生变化,促红细胞生成素(EPO)水平升高,开始制造新的红细胞快速反应适应环境。

 

然而,促红细胞生成素和氧气有什么关系,一直是个谜题。格雷格·塞门扎和彼得·拉特克利夫在研究促红细胞生成素的过程中,发现了缺氧下促红细胞生成素升高这一身体反应背后的“开关”——缺氧诱导因子(HIF)。

 

缺氧环境下,机体感受到氧气不足时,HIF就好像一个开关,激活体内的基因转录,使机体打起“十二万分精神”应对低氧环境,比如召唤来EPO,要求红细胞前来打CALL、增援。

 

在缺氧诱导因子的研究中,还有一位华人贡献者王广良。他是诺奖官方提供的五篇核心文献中,一篇克隆低氧诱导因子蛋白文章的第一作者。

 

博士后工作期间,王广良在导师格雷格·塞门扎教授指导下,研究细胞对氧气的感受和在细胞内的信号传递。通过多次系统实验,发现HIF-1(HIF家族成员之一)。

 

释疑2

新发现解决了哪些医学难题?

 

“HIF-1的发现,对于研究肿瘤组织中肿瘤细胞耐受缺氧的机制非常重要,解决了科学的难题。”北京大学基础医学院免疫学系副主任王月丹说。

 

HIF在缺氧环境下富集,“一旦机体意识到缺氧,比如脑梗、心脏缺血等,HIF会迅速在细胞里积累,只需要4-5分钟就能够达到很高的浓度。”武汉大学中南医院研究助理教授姬燕晓此前接受采访时表示。

 

另一方面,在富氧条件下, HIF-1 数量会急剧下降。为什么会有这种反应? 答案来自另一位诺奖获得者威廉·凯林。

 

威廉·凯林研究一种罕见遗传性疾病——希佩尔-林道(VHL)。他研究发现,缺乏VHL功能基因的癌细胞同时表现出极高水平的缺氧调节基因,但当VHL基因被重新引入癌细胞时,缺氧调节基因又恢复到正常水平。

 

这是一条重要的线索,表明VHL基因在某种程度上参与了对缺氧反应的控制。此后,彼得·拉特克利夫教授团队也证明,HIF-1α的降解需要VHL蛋白参与。

 

释疑3

研究在临床应用中有哪些价值?

 

这一诺奖研究对临床应用,有什么价值?

 

氧感测是许多疾病的核心。例如,患有慢性肾功能衰竭的患者通常由于EPO表达降低而患有严重的贫血。诺奖的研究表明,EPO由肾脏中的细胞产生,对于控制红细胞的形成至关重要。

 

此外,氧调节机制在癌症中具有重要作用。浙江大学医学部(肿瘤)生物化学教授骆严解释,肿瘤,特别是肿瘤的内部,本质上是一个乏氧环境;另外,肿瘤干细胞通常也是抗药或抗免疫治疗的肿瘤细胞亚群,初步研究揭示它们是处于机体内的相对缺氧部位。

 

王广良解释,简而言之,就是肿瘤内部的缺氧条件,会使得HIF在肿瘤里含量上升,帮助肿瘤生存。

 

那么,抑制HIF-1就能使肿瘤细胞在缺氧环境中死亡,没有干细胞,肿瘤不会转移恶化。

 

目前,治疗多发性骨髓瘤和淋巴瘤的药物硼替佐米,有抑制HIF-1生成的作用,这一通路已经被用于肿瘤治疗。对于VHL基因异常的神经血管母细胞瘤的患者,抑制HIF-1,也可能是一个有效的治疗措施。

 

“除了治疗贫血和肿瘤以外,我更看好缺氧调节通路在心梗和脑梗等缺血缺氧性疾病中的应用,比如对于梗死部位的血管再生的促进作用等。”王月丹说。


新京报记者 王俊

编辑 陈思 校对 李立军

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